MS  >> Vol. 9 No. 4 (April 2019)

    晶态、无定形状同质异形合营物的分解及转化热力学研究
    Synthesis and Conversion Thermodynamic Study of Crystalline and Amorphous Polymorphous Complexes

  • 全文下载: PDF(2806KB) HTML   XML   PP.368-378   DOI: 10.12677/MS.2019.94049  
  • 下载量: 162  浏览量: 271   科研立项经费支撑

作者:  

王雨杭,辛雨濛,吴梦琦,李成勋,郭 伟:河北医科大年夜学药学院,河北 石家庄

关键词:
同质异形Zn合营物无定形状转化热力学融化度Polymorphism ZnII Complex Amorphism Conversion Thermodynamics Solubility

摘要:

应用不合的办法制备出基于尿刊酸和ZnSO4∙7H2O的晶态(CryZn)和无定形状(AmZn)两种同质异形固体。应用X-射线单晶衍射(XRD)、X-射线粉末衍射(XRPD)、扫描电子显微镜(SEM)、傅里叶红外光谱(FT-IR)、紫外分光光度法等技巧和办法停止了表征,比较了不合固态情势的微不雅构造、描写、摩尔电导率和均衡融化度,并推导计算了水溶液中晶态合营物向无定形状的转化温度和热力学参数。成果注解CryZn与AmZn在水中的转化温度为308.3 K,CryZn向AmZn改变属焓驱动过程,温度越高,越倒霉于转化的产生。

Two solid forms of crystalline (CryZn) and amorphous (AmZn) complexes based on urocanic acid and ZnSO4∙7H2O were prepared by different approaches. X-ray single crystal diffraction (XRD), X-ray powder diffraction (XRPD), scanning electron microscopy (SEM), Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), and ultraviolet spectrophotometry techniques were applied to characterize and compare their differences on microstructures, morphology, molar conductivities and equilib-rium solubilities. The conversion temperature and thermodynamic parameters in aqueous solution of the crystalline complex to the amorphous form were also calculated. The results show that the conversion temperature of CryZn and AmZn is 308.3 K, and the conversion of CryZn to AmZn belongs to the enthalpy control, that is, the higher the temperature is, the more unfavorable the transformation occurs.

1. 引言

金属–无机合营物作为一种无机–无机杂化功能材料,遭到愈来愈多的存眷。经过过程选择具有不合配位趋势和性能的无机配体和金属中间,可以有效调控合营物的构造和完成其光、电、磁和生物医药方面的应用 [1] [2] [3] 。自从发清楚明了合营物顺铂的抗癌活性 [4] 并将之用于临床治疗后,设计和制备具有特定靶点和效能的生物活性合营物,以开辟新型的金属基药物和诊疗试剂,曾经成为无机药物化学范畴的一个研究热点。如今,合营物的诊断和治疗范畴已涵盖了分子探针、核磁共振成像、抗肿瘤药物、抗糖尿病药物、抗寄生虫药物、抗菌药物等诸多方面 [5] [6] 。但是,很多有欲望的候选金属基药物,由于生物运费用和融化度太差的缘由招致掉去实际临床应用价值。从上世纪60年代开端,药学家就发明很多难溶性药物在体内的生物运费用与晶型有关,将难溶性药物由晶态改变成无定形状后,能改良其融化度和溶出速度,进步生物运费用和延长血药浓度平台期 [7] 。无定形无机药物表示出的优势为晶态金属合营物的药用研究供给了可自创的思路。Miao等报导了应用临床抗癌药物6-巯基嘌呤为配体,与Bi(NO3)3构成的无定形合营物在抗肿瘤方面的研究 [8] ,成果证明无定形合营物不管在融化度、溶出速度照样体外细胞毒性方面都比伶仃的配体或金属盐有所进步。由于无定形物质处于热力学的不稳定状况,在必定条件下可以与晶态互变,是以,懂得无定形合营物的热力学稳定性及其晶化热力学对其进一步的研究和开辟具有重要意义。

尿刊酸(Urocanic acid, HUA),化学称号为β-咪唑丙烯酸,熔点217℃~220℃,属含氮杂环羧酸衍生物,由于烷烃链上的双键,使其具有顺反两种构型。尿刊酸分子的共轭构造,使其具有较强的紫外接收才能,可接收阳光中的紫外线,具有保护机体免受辐射毁伤的心思功能。研究注解,紫外光照射皮肤时,可惹起尿刊酸由反式构型改变成顺式构造,顺式构造进一步与免疫细胞感化,招致免疫克制 [9] 。另外,顺式尿刊酸还可以克制迟发型超敏反响和接触过敏。Zn2+可以赞助皮肤抵抗紫外线,进步伤口愈合,还可以用于抗色素沉着和抗皱的皮肤护理,除此以外,部分外用还可以发挥控油、抗炎的感化。

本文以反式尿刊酸为配体,与金属盐ZnSO4∙7H2O应用溶剂挥发法和固态加热骤冷法分别制得了晶态(CryZn)和无定形状(AmZn)两种同质异形金属合营物,并对产品停止了X-射线单晶衍射(XRD)、X-射线粉末衍射(XPRD)、红外光谱(FT-IR)、扫描电子显微镜(SEM)和电导率、融化性等表征和测试。推导和计算了晶态向无定形状合营物改变的转化热力学参数。

2. 实验部分

2.1. 仪器与试剂

反式尿刊酸(>98%),东京化成工业股分无限公司;KBr (光谱纯),南开光复化学试剂公司;分解用金属盐(分析纯),阿拉丁试剂公司;无水乙醇(分析纯),天津市天大年夜化工实验厂;实验用水为重蒸水。

TU-1950型紫外分光光度计,北京普析通用仪器无限义务公司;BT125D十万分之一分析天平,北京赛多利斯迷信仪器无限公司;SPH-200B超凡型小容量恒温培养振荡器(上海世平实验设备无限公司);D2 Phaser粉末X-射线衍射仪,Cu靶,电压40 kV,电流50 mA,步长0.04˚,扫描速度5˚/min,扫描范围5˚~40˚,德国布鲁克公司;S-4800冷场发射扫描电子显微镜,日明天立公司;Equinox 55红外光谱仪,扫描范围500~4000 cm−1,德国布鲁克公司;雷磁DDS-307电导率仪,上海周详迷信仪器无限公司;KQ-100DE型超声仪,昆山市超声仪器无限公司;Agilent Gemini E单晶衍射仪,美国安捷伦公司。

2.2. 晶态合营物CryZn的制备

将尿刊酸(14 mg, 0.1 mmol)参加4 mL乙醇,迟缓倒入溶有ZnSO4∙7H2O (144 mg, 0.5 mmol)的4 mL水溶液中,并保持避光超声20 min,过滤。所得滤液置于暗处室温下天然挥发,三天后取得无色条状单晶。

2.3. 无定形合营物AmZn的制备

先将ZnSO4∙7H2O (144 mg, 0.5 mmol)放置于石英舟中,用大批乙醇和水(v/v = 1/1, 1 mL)融化,再向个中参加14 mg尿刊酸(0.1 mmol),玻璃棒搅拌至均匀。后放置于管式炉中氮气氛围下220℃真空加热120 min。骤冷至室温。产品用水–乙醇混淆液(v/v = 1/1)洗濯3次,抽滤,真空枯燥,得浅黄色粉末固体。

2.4. 晶体数据搜集与构造解析

X-射线单晶衍射构造测定在室温下停止。用经石墨单色化的Mo Kα射线(λ = 0.71073 Å)以ω扫描方法搜集衍射点,搜集的数据经过过程SAINT法式榜样复原并用SADABS办法停止半经历接收校订。构造解析和精修分别采取SHELXTL法式榜样的SHELXS和SHELXL完成。先用重原子法肯定金属原子的地位,然后用差值函数法和最小二乘法取得全部非氢原子的坐标及各向异性参数,并用实际加氢法取得氢原子的地位,最后用最小二乘法对晶体构造停止精修。构造中水分子上的氢原子坐标经过过程差值Fourier分解肯定。一切氢原子在构造精修的过程当中被实际固定于母原子上,并付与比母原子位移参数略大年夜(O-H为1.5倍,C-H为1.2倍)的各向异性位移参数。其他晶体学数据列于表1

2.5. 尿刊酸含量的测定

2.5.1. 标准溶液的配制

周详称取尿刊酸4.08 mg,用水融化并定容至25 mL容量瓶,得浓度为163.1 μg/mL的储备液。

2.5.2. 最大年夜接收波长实在其实定

采取紫外分光光度法停止检测。将储备液用水稀释到约4 μg/mL,200~400 nm的波长范围内停止扫描,记录紫外接收光谱图。

2.5.3. 标准曲线的绘制

对储备液停止梯度稀释,配制 0.816 1.63 3.26 4.08 4.90 μg / mL 等一系列浓度的溶液,以水作参比,在最大年夜接收波长 264 nm 处测吸光度,以浓度对吸光度停止回归,建立溶液的标准曲线方程。

Table 1. Crystallographic data and structure refinement summary for CryZn

表1. 晶态合营物CryZn的晶体学数据表

2.5.4. 均衡融化度

采取摇瓶法测定HUA、 CryZn AmZn 在水中的均衡融化度。将过量的待测样品参加到装有 20 mL 水的摇瓶中,于恒温空气浴摇床平分别在25℃、31℃、37℃和42℃条件下,转速 150 r / min 振摇。经紫外吸光度检测达到均衡后,用一次性打针器汲取混悬液经 0.45 μm 微孔滤膜过滤后搜集滤液,待测。样品用水稀释到合适浓度,然后在最大年夜接收波长下用紫外分光光度计测定尿刊酸的吸光度,计算浓度。一实在验均平行反复三次。

2.6. 热力学参数的推导

以晶态和无定形状合营物为研究对象,分别测定均衡融化度,根据测得数据和相干热力学计算取得合营物晶态向无定形状转化过程的焓、熵和 Gibbs 自在能,和转化的驱动力和转化温度。其相干热力学参数求算过程以下。

若合营物的晶态和无定形状情势分别为A和B,标准状况下, Gibbs 自在能 G θ ,焓 H θ ,熵 S θ 有以下关系 [10] :

R T ln α A α B = Δ G A , B θ = G A θ G B θ (1)

R T ln α A α B = Δ G A , B θ = Δ H A , B θ T Δ S A , B θ (2)

若αA和αB为两种晶型在标准状况下的活度。

如溶液极稀且溶质的解离可以忽视时,则该溶液遵守Henry定律:溶液的溶质活度与溶质的浓度成正比,Henry定律可写为:

ln c c θ 1 T = Δ H θ R (3)

(4)

式中:c为融化度(mol∙L−1),ΔHθ为每摩尔无定形无穷稀释的融化热。

在某一温度Tt,即改变温度,晶态与无定形状合营物的活度相等,将 α A = α B c A = c B 代入方程(2)可得:

Δ H A , B θ = T Δ S A , B θ T = T t

以1000/T为横坐标、lnc为纵坐标作图,两种不合晶型的直线交点可算出Tt。采取方程(4)处理,以1000/T横坐标,lncA/cB为纵坐标作图,从图中直线斜率和截距可计算出 Δ H A , B θ ,由 Δ G A , B θ = Δ H A , B θ T Δ S A , B θ 进一步计算出 Δ G A , B θ Δ S A , B θ

2.7. 统计性分析

本研究应用SPSS 19.0软件停止统计学分析。在融化度实验中,应用完全随机设计两均数比较的t考验,以0.05作为考验水准,P < 0.05解释差别有统计学意义。

3. 成果与评论辩论

3.1. X-射线粉末衍射图谱(XPRD)

图1是配体HUA与晶态、无定形状合营物的粉末衍射花样图。经过过程与配体的粉末衍射峰比拟,晶态产品CryZn在2θ = 6.55˚、8.96˚、10.47˚、12.80˚和22.73˚等处出现了多个新的特点衍射峰,而非晶态产品AmZn的图谱未出现尖利峰,而显示无定形状典范的衍射晕,解释二者与配体比拟均构成了新的物相。

Figure 1. XPRD patterns of HUA, CryZn and AmZn

图1. 配体HUA与合营物CryZn、AmZn的粉末衍射花样图

为了验证产品不是配体或无机盐的无定形产品,在雷同条件下分别伶仃加热HUA和ZnSO4∙7H2O,二者加热后固然外不雅变的松懈,无机盐的晶体外不雅消掉变成白色粉末固体,但PXRD测试注解二者加热后仍为晶态,解释AmZn的构成是反响物相互感化的成果,而不是简单的物理混淆物。这缘由可解释为,在固态条件下,高温加热使分子的活动速度增长,使体系的纷乱度增长,且配体与中间原子构成配位键后,由于Zn2+ SO 4 2 的引入,骤冷的过程使得组分分子来不及规矩重排,从而阻断了晶体成核过程,促使其从长程有序变成短程有序的无定形状。

3.2. 晶态合营物CryZn的晶体构造

X-射线单晶衍射成果注解,CryZn为单核构造,三斜晶系,P-1空间群,构造式为{[Zn0.5(HUA)( SO 4 2 )(H2O)](H2O)2(H2UA+)}。每个纰谬称单位中包含半个位于对映中间的Zn2+离子,一个HUA分子,一个 SO 4 2 ,一个配位水分子,一个游离质子化的H2UA+阳离子和一个晶格水分子。从图2可以看出,中间原子Zn2+采取六配位的八面体构型,分别与两个来自不合HUA分子的咪唑N原子、两个配位水分子和一对 SO 4 2 上的O原子相连。在此构造中,配体尿刊酸有两种存在情势。一种是以单齿的方法经过过程咪唑N原子与中间原子成键,另外一种则是游离在晶格中,并且经过过程咪唑N原子以质子化的情势构成+1价阳离子而起到均衡电荷的感化。对抗阴离子 SO 4 2 以单齿配位的方法与中间原子相连。图3中,相邻的单核单位以 SO 4 2 为“桥”,经过过程配位水分子或尿刊酸上的羧基与 SO 4 2 构成的多重O-H···O感化连接为平行于ac面的二维超分子层。图4为这些二维面进一步以游离的水分子为“桥”,经过过程O-H···O感化拓展为三维超分子搜集框架。同时,H2UA+经过过程N-H···O氢键连接在三维框架上。

经过过程剑桥构造数据库(Cambridge Structural Database,简称CSD)检索,今朝关于Zn2+与HUA构成合营物的晶体构造报导共有三例(CCDC号分别为NEHZIK、BOQWEK和YUWRUF,个中YUWRUF为混淆配体混淆物)。文献分析证明,此三例化合物均经过过程溶剂热的办法分解取得,在构造中HUA均以去质子的UA情势存在,经过过程咪唑N原子与羧基O原子的双齿桥连配位情势,将中间Zn2+拓展为三维或二维的高维构造。而在本文中,CryZn为常温溶剂挥发的办法制备,配体分别以HUA和H2UA+的情势存在,未出现罕见的阴离子情势,此成果能够与产品的分解条件有关,解释在加热条件下更有益于配体的去质子反响。同时,四种HUA-Zn合营物分解中所选用的金属盐均不合,分别为ZnCl2、Zn(NO3)2、Zn(OAc)2和本文的ZnSO4,个中只要 SO 4 2 参与了晶体的构成,解释阴离子的模板感化对此系列合营物的分解和构造也起到决定感化。

Figure 2. The coordination environment of Zn2+ in CryZn

图2. 合营物CryZn中Zn2+的配位情况图

Figure 3. The 2-D layer constructed by hydrogen bonds

图3. 由氢键连成的2-D超分子层

Figure 4. 3-D supramolecular framework linked by free water molecules

图4. 游离水分子桥连成的3-D超分子搜集框架构造

3.3. 冷场发射扫描电子显微镜(SEM)

图5是无定形状合营物AmZn在扫描电子显微镜下不雅察到的图片。可以看出,AmZn外不雅显示为无规矩的块状,有别于晶态规整的外不雅特点,注解了产品的无定形状表面特点。

Figure 5. SEM Photograph of AmZn

图5. 无定形合营物AmZn的SEM图

3.4. 傅里叶红外光谱(FT-IR)

图6为配体和合营物的红外光谱图。在HUA的IR光谱中,3162 cm−1和3086 cm−1处的两个峰可归属为N-H和O-H振动峰,与金属中间构成合营物后,两峰均产生了20~10 cm−1的蓝移和减弱,可解释为参与了氢键的构成。同时,本来归属于HUA的1666 cm−1处C=O伸缩振动峰在构成合营物后决裂为1689和1655 cm−1两个尖峰,解释配体的羧基在构成合营物后成键情况不合,印证了晶格中两个HUA组分构成的氢键有所差别。在合营物的IR图谱中,1116 cm−1处均出现 的特点振动峰,证清楚明了不管是晶体产品照样无定形状产品构造中均存在 SO 4 2 。然则,在CryZn中, SO 4 2 的另外一特点峰涌如今983 cm−1处,与晶态构造中的单齿配位方法吻合,而AmZn中则涌如今966 cm−1处,解释在无定形构造中能够以桥式双齿的情势存在。

Figure 6. FT-IR spectra of HUA, CryZn and AmZn

图6. HUA,CryZn和AmZn的红外光谱图

3.5. 均衡融化度的测定

3.5.1. 测定波长实在其实定

由紫外扫描成果可知,HUA在264 nm出现接收峰,且此处无机盐水溶液均无搅扰,故本实验选264 nm作为测定波长。

3.5.2. 标准曲线绘制

将HUA溶液由低到高浓度的一系列溶液用紫外分光光度法,在264 nm处测定其接收度,经回归得浓度与吸光度的一元线性回归方程,为A = 0.1229c + 0.0005 (r = 0.9999,c:μg/mL,线性范围:0.816~6.53 μg/mL)。

3.5.3. 均衡融化度测定

采取紫外分光光度法丈量样品吸光度,计算样品在不合温度下水中的融化度,成果见表2。构成合营物后,可进步尿刊酸在水中的融化度(P < 0.05)。而晶态产品与无定形状的融化度无明显差别(P > 0.05)。普通来讲,物质的无定外形状的融化度高于晶态。这类失常的成果能够与晶态和无定形状在均衡融化度介质中的稳定性有关。晶体由于有特定的晶体构造而比无定形更稳定。静态均衡饱和融化度是在不合温度下震动的条件下测定的,而在如许的条件下,无定形有能够曾经改变成稳定状况,比如融化度低的溶剂化物。且随着温度的降低,合营物的融化度均增大年夜,注解合营物的融化是一个吸热过程。然则,比较CryZn与AmZn在不合温度下的融化度可知,AmZn的融化度受温度的影响更大年夜,表示出更强的温度依附性。

Table 2. Solubility of HUA and complexes at various temperatures (mg/mL, n = 3)

表2. 配体HUA和合营物在不合温度水中的融化度(mg/mL, n = 3)

3.6. 转化热力学参数的计算

基于融化度数据,绘制曲线如图7,以1000/T为横坐标,lnc为纵坐标,由两曲线交点得Tt,所得热力学数据见表3。从表中可看出,两种晶型在水中的转化温度为 Δ H A , B θ Δ S A , B θ 分别为−8.19 kJ∙mol−1和−26.57 J∙mol−1∙K−1。从此成果分析,从晶态合营物CryZn向无定形状合营物AmZn在水中的改变成焓驱动过程,温度越高,越倒霉于转化的产生。

Table 3. The conversion thermodynamic parameters of CryZn and AmZn in water

表3. CryZn与AmZn在水中的热力学转化参数

Figure 7. lnc-1000/T curves of CryZn and AmZn

图7. CryZn和AmZn的lnc-1000/T图

3.7. 摩尔电导率

表4的数据以水为溶剂,测定配体及各合营物的电导率及状况。若摩尔电导率均小于35 S∙cm2∙mol−1,解释该物质为非电解质 [11] 。分析数据成果可得,配体尿刊酸为非电解质,而构成合营物后,摩尔电导率明显增长,可认为所得合营物为电解质。

Table 4. The data of conductivity, molar conductivity and solution color of the ligand and complexes

表4. 配体和合营物在水溶液中的电导率和摩尔电导率值

4. 结论

本文选择尿刊酸为配体,与金属盐ZnSO4∙7H2O经过过程不合的分解办法分别制得了晶态CryZn和无定形状AmZn两种同质异形的金属合营物。并对其停止了理化性质、融化性的测试及转化热力学的计算。成果注解,HUA具有优胜的配位才能,可以与Zn2+构成不合固态情势的金属–无机合营物;转化热力学参数显示,从晶态合营物CryZn向无定形状合营物AmZn在水中的改变成焓驱动过程,温度越高,越倒霉于转化的产生;且生成合营物的融化度较自在配体有所进步,AmZn的融化度受温度的影响更大年夜,表示出更强的温度依附性。本实验经过过程尿刊酸合营物的挑选为改良药物的融化度,寻觅金属基药物新的固态情势供给了自创和思路。

申谢

本研究取得河北省高等教导教授教化改革研究与实际项目(2017GJJG080)及河北医科大年夜学大年夜先生创新性实验筹划项目(USIP2017054和USIP2018031)的赞助,在此表示真诚的感激。感激河北医科大年夜学药学院无机物化教研室供给的实验情况与科研氛围。

NOTES

*通信作者。

文章援用:
王雨杭, 辛雨濛, 吴梦琦, 李成勋, 郭伟. 晶态、无定形状同质异形合营物的分解及转化热力学研究[J]. 材料迷信, 2019, 9(4): 368-378. https://doi.org/10.12677/MS.2019.94049

参考文献

[1] Li, B., Fan, H.T., Zang, S.Q., et al. (2018) Metal-Containing Crystalline Luminescent Thermochromic Materials. Coordination Chemistry Reviews, 377, 307-329.
https://doi.org/10.1016/j.ccr.2018.09.004
[2] Harnden, A.C., Parker, D. and Rogers, N.J. (2019) Employing Paramagnetic Shift for Responsive MRI Probes. Coordination Chemistry Reviews, 383, 30-42.
https://doi.org/10.1016/j.ccr.2018.12.012
[3] Su, F.F., Zhang, S., Ji, H.F., et al. (2017) Two-Dimensional Zirconium-Based Metal-Organic Framework Nanosheet Composites Embedded with Au Nanoclusters: A Highly Sensitive Electrochemical Aptasensor toward Detecting Cocaine. ACS Sensors, 2, 998-1005.
https://doi.org/10.1021/acssensors.7b00268
[4] Rosenberg, B., Van Camp, L. and Krigas, T. (1965) Inhibition of Cell Division in Escherichia coli by Electrolysis Products from a Platinum Electrode. Nature, 205, 698-699.
https://doi.org/10.1038/205698a0
[5] Horcajada, P., Gref, R., Baati, T., et al. (2012) Metal-Organic Frameworks in Biomedicine. Chemistry Reviews, 112, 1232-1268.
https://doi.org/10.1021/cr200256v
[6] 高继丰, 于姝燕, 马宇衡, 等. 酰腙及其金属合营物的生物活性研究停顿[J]. 南方药学, 2019, 16(1): 147-153.
[7] Yu, L. (2001) Amorphous Pharmaceutical Solids: Preparation, Characterization and Stabilization. Advanced Drug Delivery Reviews, 48, 27-42.
https://doi.org/10.1016/S0169-409X(01)00098-9
[8] Yang, Y., Zhou, S., Ouyang, R., et al. (2016) Improvement in the Anticancer Activity of 6-Mercaptopurine via Combination with Bismuth (III). Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 64, 1539-1545.
https://doi.org/10.1248/cpb.c15-00949
[9] 蒋艺, 毕志刚. 表皮中的尿刊酸与紫外线[J]. 国际皮肤性病学杂志, 2000(4): 227-230.
[10] Yang, C.Q., Ren, T.Q., Wang, J., et al. (2013) Thermodynamic Stability Analysis of m-Nisoldipine Polymorphs. The Journal of Chemical Thermodynamics, 58, 300-306.
https://doi.org/10.1016/j.jct.2012.11.023
[11] 刘信玉. 2-氨基-5-甲基吡啶类希夫碱合营物的分解、表征及生物活性研究[D]: [硕士学位论文]. 青岛: 中国陆地大年夜学, 2010.