HJFNS  >> Vol. 8 No. 4 (November 2019)

    蛹虫草中抗肿瘤活性成分及感化机制研究停顿
    Research Progress on Anti-Tumor Active Ingredients and Anti-Tumor Mechanism of Cordyceps militaris

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作者:  

项 婷,夏 琛,沈建福:浙江大年夜先生物体系工程与食品迷信学院,天然产品与人类安康研究中间,浙江 杭州;
王超然:中国迷信院大年夜连化学物理研究所,辽宁 大年夜连;中科院大年夜化所中国医药城生物医药创新研究院,江苏 泰州

关键词:
蛹虫草生物活性成分细胞凋亡细胞周期免疫调理耐药性细胞敏理性Cordyceps militaris Biological Active Ingredients Apoptosis Cell Cycle Immune Regulation Drug-Resistant Cell Sensitivity

摘要:

蛹虫草作为宝贵的生物质源,在抗肿瘤范畴具有必定的食药用价值。本文起首对蛹虫草中具有抗肿瘤感化的活性成分停止整顿,例如虫草多糖类物质、核苷类物质、蛋白质类物质和甾醇类物质等。其次,根据蛹虫草的广谱抗肿瘤感化,对其直接或直接的抗肿瘤感化机制停止分类汇总,重要包含克制嘌呤、DNA和RNA生物分解及蛋白质翻译、引诱肿瘤细胞凋亡、调控细胞周期、抗肿瘤细胞转移和侵袭、改良免疫调理、加强耐药性细胞的敏理性等。最后,在总结先人研究的基本上,提出了将来在蛹虫草抗肿瘤感化的研究中能够值得持续深刻商量的重点,为蛹虫草抗肿瘤的研究开辟思路。

As a valuable biological resource, Cordyceps militaris has certain medicinal value in the field of an-ti-tumor. This article firstly organizes the active ingredients with anti-tumor effects in Cordyceps militaris, such as cordyceps polysaccharides, nucleosides, proteinaceous substances and sterols. Secondly, according to the broad-spectrum anti-tumor effect of Cordyceps militaris, its direct or indirect anti-tumor mechanism is classified and summarized, including inhibition of sputum, DNA and RNA biosynthesis and protein translation, induction of tumor cell apoptosis, regulation of cell cycle, inhibition of tumor cell metastasis and invasion, improvement of immune regulation, en-hancement of sensitivity of drug-resistant cells, and the like. Finally, on the basis of summarizing the previous studies, the paper puts forward the focus of future research on the anti-tumor effect of Cordyceps militaris, and explores the research on anti-tumor of Cordyceps militaris.

1. 引言

蛹虫草(Cordyceps militaris (L.) Link),别名北虫草、北冬虫夏草,天然的蛹虫草是经蛹虫草菌侵染虫豸蛹后所构成的实体,附属于真菌门(Eumycota)、子囊菌门(Ascomycota)、子囊菌亚门(Ascomycotinia)、粪壳菌纲(Sordariomycetes)、肉座菌亚纲(Hypocreomycetidae)、肉座菌目(Hypocreales)、虫草科(Cordycipitaceae)、虫草属(Cordyceps) [1],是虫草属真菌的形式种。早在1986年,中科院就曾经完成了蛹虫草的人工培养 [2]。比拟于野生型冬虫夏草,人工培养的蛹虫草因具有雷同的活性成分和类似的生物学功能 [3],已逐步成为冬虫夏草优胜的替换品。

蛹虫草籽实体和菌丝体的抗肿瘤感化已被大年夜量文献所报导,比拟于放疗、化疗等传统的治疗恶性肿瘤的办法,蛹虫草作为一种天然的抗肿瘤药物,具有安然、副感化小等长处。早于1997年,美国NCI就把虫草素引入18种抗癌新药停止开辟研究,并与国度癌症研究所波士顿医学中间(BMC)的传授们合营证明了虫草素对白血病具有很好的药物疗效,今朝,以虫草素为重要成分的核苷类新药已进入三期临床 [4]。因其具有广谱的抗肿瘤活性,蛹虫草的应用开辟前景极其广泛。本文根据先人的研究成果,对蛹虫草中具有抗肿瘤感化的活性成分停止了体系性的分类和整顿,并综述了抗肿瘤的感化机制,为往后更深刻地发掘蛹虫草的食药用价值作参考。

2. 蛹虫草中抗肿瘤活性成分

2.1. 核苷类

蛹虫草中核苷类物质的抗肿瘤活性一向是研究的热点,经过过程MTT法和SRB法检测,发明蛹虫草中核苷类物质对人表皮鳞癌细胞A431、人直肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞HGC-27、人恶性黑色素瘤细胞A-375、人急性淋巴白血病细胞CCRF-CCEM、人肺癌细胞NCI-H292、人红白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa、人胃癌细胞MGC80-3、人大年夜细胞肺癌细胞NCI-H460、人乳腺癌细胞MCF-7、人非小细胞肺癌细胞A549和人肾癌细胞A498均具有体外克制造用,证明蛹虫草中核苷类物质具有广谱的抗肿瘤感化 [5]。

虫草素(Cordycepin),即3’-脱氧腺苷,最后于1950年从蛹虫草的培养滤液平分别发明所得 [6]。大年夜量研究证明虫草素对肝癌、肺癌、乳腺癌、大年夜肠癌、结肠癌、鼻咽癌、甲状腺癌、子宫癌等都具有优胜的克制造用。近年来,王成树等人完全地解析了虫草素在蛹虫草中的生物分解机理,并从基因及化合物程度证明野生型冬虫夏草中不含虫草素 [7]。除虫草素外,研究人员经过过程高效液相分析建立了蛹虫草中别的15种核苷类物质的指纹图谱,如图1所示 [8] [9]。

Figure 1. Chromatography profile of nucleoside standard product (A) and sample of Cordyceps militaris (B). 1: Cytosine; 2: Uracil; 3: Cytidine; 4: Hypoxanthine; 5: Xanthine; 6: Uridine; 7: Thymine; 8: Adenine; 9: Inosine; 10: Guanosine; 11: 2’-deoxy guanosine; 12: Thymidine; 13: Adenosine; 14: 2’-deoxy adenosine; 15: Cordycepin; 16: N6-(2-hydroxyethyl)-adenosine

图1. 核苷标准品(A)和蛹虫草样品(B)色谱图 1:胞嘧啶;2:尿嘧啶;3:胞苷;4:次黄嘌呤;5:黄嘌呤;6:尿苷;7:胸腺嘧啶;8:腺嘌呤;9:肌苷;10:鸟苷;11:2’-脱氧鸟苷;12:胸苷;13:腺苷;14:2’-脱氧腺苷;15:虫草素;16:N6-(2-羟乙基)腺苷

2.2. 虫草多糖类

虫草多糖含量较高,存在于蛹虫草菌丝体、蛹虫草籽实体、液体深层发酵液和人工固态培养基中,可经过过程水提法、超声波帮助提取法、酶解法和超临界流体法提取 [10]。虫草多糖类物质构造复杂,平日由多个单糖聚合而成,其生物活性与分子量大年夜小、化学构造、糖苷键、骨架长度、聚合度、分支度和三维构造密切相干。

黄奕诚等人经水提醇沉、硫酸锌盐去蛋白、膜过滤、DEAE-52柱层析及Sephadex G-100进一步层析从蛹虫草籽实体中取很多糖组分CP2-c2-s2 [11]。任大年夜明等人从蛹虫草固体发酵培养基平分别纯化取很多糖CMMSP1,并经红外光谱分析其单糖构成和构造 [12]。文献 [13] [14] [15] 中,研究人员从蛹虫草平分别并剖断出六种多糖(CPS-1、CPS-2、CPS-3、P50-1、P70-1和P70-2),经体外抗氧化实验发明P70-1具有清除羟自在基的活性,IC50值为0.548 mg/ml。今朝,经报导的蛹虫草多糖还包含W-CBP50 [16] 、MCMP [17] 、CMP-W1和CMP-S1 [18] 等。蛹虫草多糖不只可以或许直接克制肿瘤细胞增殖、引诱凋亡,还能经过过程调理免疫体系,直接克制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

2.3. 虫草甾醇类

迄今,已从蛹虫草平分别剖断出约10种甾醇及其衍生物,包含麦角甾醇、麦角甾醇过氧化物、胆固醇、β-谷甾醇、胡萝卜苷、菜油甾醇、二氢菜籽甾醇、7-啤酒甾醇、麦角甾-7,22-二烯-3β,5α,6β-三醇、5,8-表二氧麦角甾烷-6,22-二烯-3-醇等 [19]。个中,麦角甾醇作为VD2的前体物质,是真菌细胞膜的重要构成物质,经证明具有抗肿瘤感化 [20]。

2.4. 蛋白质和多肽

蛹虫草免疫调理蛋白(C. militaris immunoregulatory protein, CMIP)可以或许克制4T1乳腺癌细胞的体内肺转移 [21]。蛹虫草蛋白(C. militaris protein, CMP),经体外研究证明对人乳腺癌和膀胱癌具有细胞毒性感化 [22]。文献 [23] 中研究人员从真菌粗提物平分别到两种新的多肽:环五肽F (1)和环五肽G (2),和三种已知的环肽:环肽A(3)、环肽C(4)和双硫基(甲硫基)透明质酸(5),其构造详见图2。个中环五肽F和G被证明对Hela和MCF7细胞系具有细胞毒性感化。文献 [24] 中从冬虫夏草菌丝提取物BCC 16173平分别取得的蛹虫草多肽A (Cordyheptapeptide A)和一种新的蛹虫草多肽B (Cordyheptapeptide B),具有抗癌和加强免疫感化。

Figure 2. Structural formula of Cycloaspeptides F (1), G (2), cycloaspeptides A (3), C (4), and bisdethiodi(methylthio)hyalodendrin (5)

图2. 环五肽F(1)、G(2)、环肽A(3)、C(4)及双硫基(甲硫基)透明质酸(5)的构造式

2.5. 酶类

蛹虫草中存在超氧化物歧化酶(SOD) [25]。SOD作为一种抗氧化酶,具有清除氧自在基的感化,可防止氧化应激反响引诱的DNA毁伤及其对细胞旌旗灯号传导的搅扰,在肿瘤细胞的产生和生长过程当中起重要感化 [26]。

2.6. 黄酮类

黄酮类化合物可以或许促进肿瘤细胞凋亡,同时延缓正常组织的凋亡。Choi等人在研究蛹虫草栽培抽芽大年夜豆的代谢组学过程当中发明四种新型的异黄酮葡萄糖苷 [27]。Kim等人研究发明glycitein 7-O-beta-d-Glucoside 4''-O-methylate (CGLM)能经过过程阻断NF-kappa-B和p38/ERK MAPK门路,下调COX-2、MMP-9和MUC5AC基因表达,使NCI-H292细胞免受表皮发展因子(EGF)引诱的毁伤 [28]。

3. 蛹虫草的抗肿瘤机制研究

3.1. 直接抗肿瘤感化

3.1.1. 克制嘌呤生物分解,DNA和RNA生物分解及蛋白质翻译

进入细胞后,虫草素顺次被磷酸化为5’单磷酸盐、5’二磷酸盐和5’三磷酸盐,磷酸化后的虫草素能克制核糖磷酸焦磷酸激酶和5’-磷酸核糖焦磷酸转移酶活性,从而克制嘌呤的分解,进而克制肿瘤细胞DNA分解 [29] [30] [31]。在RNA分解的转录过程当中,虫草素作为腺苷构造类似物可代替正常的核苷,提早终止转录过程 [32]。虫草素经过过程克制核酸和蛋白质的分解,切断肿瘤细胞增殖和生计所必须的代谢门路,是今朝虫草素的抗肿瘤感化机制中研究较早的一种。

3.1.2. 引诱肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是由基因控制的一种自立有序的逝世亡方法,它一系列相干基因的激活、表达和调控。与虫草素引诱肿瘤细胞凋亡相干的旌旗灯号通路重要有NF-κB旌旗灯号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)旌旗灯号通路、PI3K/Akt旌旗灯号通路等。别的,半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族(caspase)和Bcl蛋白在体外引诱肿瘤细胞凋亡过程当中具有重要感化。

经过过程流式细胞仪检测发明一种新型虫草多糖CSPS-1在浓度为150、300 g/mL时对S-180细胞的凋亡率分别比5-Fu组高3.96%和53.17% [33]。虫草素可加强c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)蛋白激酶和p38蛋白激酶活性,上调Bcl-2家族中促凋亡蛋白Bax的表达 [34]。Bax蛋白的过表达,平日会惹起线粒体中细胞色素C的释放,从而激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8 (caspase 8)启动凋亡,激活下游凋亡履行因子,释放半胱天冬氨酸蛋白酶3 (caspase 3),终究导致肿瘤细胞凋亡。

3.1.3. 调控细胞周期

细胞周期混乱会招致正常细胞的癌变和恶性肿瘤细胞的无穷增殖,若何调控恶性肿瘤的细胞周期是研究开辟抗癌新药的一大年夜重点。细胞周期蛋白依附性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)是今朝研究的热点,它可以在细胞周期的不合阶段被照应的细胞周期蛋白(cyclins)所激活,在细胞周期的调控过程当中起着关键性感化。

虫草素可上调p21WAF1基因表达,克制细胞周期蛋白复合体(cyclin B1/CDC2)的表达,招致细胞周期阻滞于G2/M期,终究克制结肠癌细胞增殖 [35]。在研究血管腻滑肌时发明,虫草素经过过程Ras细胞外调理蛋白激酶1 (extracellular regulated protein kinases 1, ERK1)旌旗灯号通路上调p27KIP1基因,克制细胞周期蛋白复合体(cyclin E/CDK2)表达,招致细胞周期阻滞于G1/S期 [36]。别的,在克制白血病细胞发展的过程当中,虫草素还可以经过过程促进p53蛋白的增长来克制cyclin A2、cyclin E、CDK2的表达,从而影响细胞周期蛋白复合体的构成,终究形成S期的阻滞 [37]。

虫草多糖(CSP),以12.5 mg/kg体重处理S180腹水癌细胞荷瘤小鼠,成果注解其能明显克制S180移植性实体瘤的发展,并降低小鼠S180腹水瘤细胞的决裂指数,经过过程影响细胞周期,阻拦细胞决裂从而克制肿瘤细胞 [38]。柞蚕蛹虫草水提物处理人乳腺癌细胞MCF-772h后,发明G0-G1(DNA分解前期)的比例增长,细胞周期阻滞 [39]。

3.1.4. 抗肿瘤细胞转移和侵袭

癌细胞分开原病灶转移侵机体其他部位,须要通过细胞外基质(extracellular matrix, ECM),基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)在癌细胞的转移和侵袭过程当中起侧重要的感化。

Akt旌旗灯号通路和ERK1/2旌旗灯号通路是肿瘤细胞研究中的经典旌旗灯号通路,研究注解,虫草素可明显下调胆囊癌细胞中Akt、ERK1/2和二者间旌旗灯号因子Ezrin的磷酸化程度,从而克制细胞迁徙 [40]。新型水溶性多糖CME-1可以或许下调MMP-1的表达程度,增添细胞外旌旗灯号调理激酶(ERK1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK))的磷酸化,恢复黑色素瘤细B16-F10细胞对IkB-α的降解,从而克制黑色素瘤细胞B16-F10的转移,且呈剂量依附关系 [41]。别的,虫草素可以经过过程MAPK、NF-κB和PI3K/Akt等旌旗灯号通路干涉基质金属蛋白酶,经过过程下调MMP家族中的MMP-2和MMP-9,降解IV型胶原蛋白,加强脑肿瘤、膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌的转移和侵袭才能 [42]。与克制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡比拟较,我们发明蛹虫草中的活性物质在抗肿瘤转移和侵袭方面的分子基本研究相对较少,关键位点的高低游旌旗灯号分子和直接或直接的感化仍有待进一步研究。

3.2. 直接抗肿瘤感化

3.2.1. 免疫调理机制

T细胞受体(TCR)外面可表达帮助性T细胞(Helper T cells,Th,CD4+细胞)和细胞毒性T细胞(Cytotoxic T cells,Tc,CD8+细胞)。CD4+细胞可分化为不合的亚群,每个亚群释放特定的细胞因子,例如Th1释放TNF-α (肿瘤坏逝世因子)、IFN-γ (interferon-γ,搅扰素γ)和IL-2 [43]。TNF-α可直接引诱肿瘤细胞凋亡,IFN-γ可以活化巨噬细胞,加强其吞噬病原体功能,和IL-2则可加强NK细胞的杀伤感化 [44]。

研究 [44] 发明,虫草多糖可明显克制荷瘤小鼠S180赘瘤的发展,进步免疫器官指数,引诱T淋巴细胞转化、增殖,增长细胞CD4+CD8-亚群数量,并经过过程上调细胞因子TNF-α和IL-2的程度,改良机体免疫功能,加强机体抗肿瘤感化。迟发型掉常反响(DTH)是T细胞介导的炎症反响,依附于细胞免疫的反响,虫草菌丝体多糖可以或许加强DTH反响,增长外周血α-萘酯酶阳性细胞的数量,经过过程激活T淋巴细胞,释放照应的细胞因子对肿瘤细胞产生直接的杀伤感化,从而克制肿瘤细胞的发展 [45]。

3.2.2. 加强耐药性细胞的敏理性

5-Fu具有广谱的抗肿瘤感化,经常使用作抗肿瘤实验的阳性对比药物,实用于消化道癌(口腔鳞状细胞癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等 [46] [47] [48] [49] [50] )、肺癌 [51] 、卵巢癌、乳腺癌 [52] 、宫颈癌、膀胱癌、头颈部癌 [53] 等。它在细胞内以伪代谢物的情势搅扰蛋白质的分解,或改变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,从而克制脱氧胸苷酸分解酶的感化,阻拦脱氧尿苷酸甲基化成为脱氧胸苷酸,终究影响DNA的分解。加强肿瘤细胞对5-Fu药物治疗的敏理性,降低肿瘤细胞的耐药性是癌症治疗中的一大年夜难点。

以药物耐受模型K562细胞为研究对象,发明虫草素与INF-α或5-Fu联用时,可以或许经过过程克制Poly(A)多聚酶(PAP)的活性,从而进步耐受化疗药物的K562细胞对凋亡的敏理性 [54]。蛹虫草小分子肽在必定浓度范围内,可以或许进步胃癌细胞株SGC-7901对5-Fu化疗的敏理性,且具有剂量依附性 [55]。因而可知,蛹虫草中活性物质与经常使用的化疗药物联用,可作为商量天然活性物质抗肿瘤后果的办法之一。

4. 结论与展望

“十二五”提出了“珍稀药用生物替换品范围化关键技巧研究与产品开辟”,尽力展开虫草素抗肿瘤的临床前研究,该目标的提出推动了蛹虫草在抗肿瘤范畴的药用价值。

今朝,针对蛹虫草抗肿瘤感化的研究依然存在很多缺乏,将来的研究偏向和值得深刻研究的,笔者认为重要有以下几点:① 作为一种人工发酵的真菌,蛹虫草在发酵过程当中所应用的培养基或许发酵液的不合,会招致其菌丝体和籽实体等部位所含的活性物质种类和含量上的差别,若何确立一种优良的分析办法,从而建立蛹虫草的指纹图谱这一成绩亟待处理。② 在生物学功能方面,研究人员存眷最多的依然是虫草素、虫草多糖类物质,而其他能够的活性成分并没有取得足够的看重。是以,在指纹图谱建立的基本上,可以测验测验尽能够的发掘蛹虫草中新型的活性物质。③ 在蛹虫草抗肿瘤感化机理的研究中,今朝依然仅侧重于测定某几个关键基因的表达程度,而未能准肯定位关键基因的高低游旌旗灯号。是以,基因沉默、基因敲除等技巧应更多地应用,以便于加倍完全地描述出全部旌旗灯号通路,为癌症的治疗开辟新思路。比拟于放疗、化疗等传统的治疗恶性肿瘤的办法,蛹虫草作为一种天然的抗肿瘤药物,具有安然、副感化小等特点,将来更深刻地商量其抗肿瘤感化的机制,才更有益于发挥其食药用价值。

NOTES

*通信作者。

文章援用:
项婷, 夏琛, 沈建福, 王超然. 蛹虫草中抗肿瘤活性成分及感化机制研究停顿[J]. 食品与养分迷信, 2019, 8(4): 258-266. https://doi.org/10.12677/HJFNS.2019.84034

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